Mal di testa, rivoluzione nella cura, il prof. Geppetti: per la prima volta sotto controllo il 75% dei casi

Firenze 27 febbraio. I dati clinici sono molto positivi:  un numero sempre maggiore di pazienti riesce a liberarsi dall’emicrania con i nuovi farmaci oggi disponibili anche nel nostro paese.  40 anni di ricerca scientifica – in cui l’Italia ha avuto un ruolo molto importante –  hanno dato i loro frutti. Dopo l’uscita sulle più importanti riviste scientifiche mondiali di studi con anticorpi monoclonali  o gepanti (come compresse orali) che bloccano l’azione del CGRP (calcitonin gene related peptide), appare evidente che questi medicinali sono, non solo efficaci, ma anche molto sicuri, riuscendo a bloccare le crisi e persino a prevenirle anche in chi da anni non trovava sollievo con i farmaci tradizionalmente utilizzati. Sia gli anticorpi monoclonali che i gepanti hanno cambiato il modo di affrontare  l’emicrania.

“Oggi abbiamo a disposizione farmaci anti GCRP che, senza penetrare nel sistema nervoso centrale, agiscono bloccando selettivamente la via di segnale del dolore emicranico senza interferire su altri meccanismi e quindi non hanno quegli effetti collaterali che scoraggiavano molti pazienti dall’utilizzo dei  farmaci non specifici finora disponibili” spiega il Prof. Pierangelo Geppetti Presidente Emerito SISC  “Farmaci sempre più efficaci: con le ultime molecole siamo arrivati a poter trattare con successo circa il 75% dei pazienti. Prima delle scoperte che hanno portato a farmaci anti-CGRP  utilizzavamo molecole  usate  per altre patologie, come antipertensivi, vecchi antidepressivi o  antiepilettici che, in quanto non specifici per l’emicrania, provocavano numerosi effetti indesiderati, e mostravano una efficacia parziale. La possibilità di poter curare una malattia molto invalidante e che dura decenni in maniera efficace, e soprattutto sicura, con minimi effetti collaterali, è di estrema importanza perché dobbiamo trattare pazienti, principalmente (70%) donne giovani, che ne soffrono dall’infanzia/adolescenza fin verso i  50-60 anni, quando l’emicrania tende a regredire spontaneamente. Ma questa è proprio la parte della vita  in cui la paziente, soprattutto donna, deve affrontare i compiti familiari, professionali, sociali ed esistenziali più importanti”. 

Quindi le persone colpite devono sopportare questo fardello in particolare tra i 20 e i 50 anni, tanto che l’OMS ha definito l’emicrania come la malattia più disabilitante al mondo in questa fascia di età. Purtroppo, la severità dell’emicrania è tale che ragazzi e bambini a volte smettono di studiare, alcuni pazienti sono costretti a  cambiare lavoro o addirittura ad abbandonare l’attività lavorativa. 

“Negli anni 90 la scoperta dei  triptani ha rappresentato il primo passo verso una terapia specifica” spiega la Prof.ssa Marina De Tommaso, Presidente SISC. “I triptani sono molto efficaci ma possono essere usati solo come trattamento acuto del singolo attacco e talvolta non sono ben tollerati, specie nei pazienti con problemi cardio- o cerebro-vascolari. Dobbiamo tener ben presente che sebbene, ad oggi, nessun farmaco può far ‘guarire’ dall’emicrania, che ha una base genetica ad oggi non nota e probabilmente multifattoriale, possiamo però prevenire la malattia con terapie efficaci ma, considerando i trattamenti molto prolungati, soprattutto molto sicure”.  

Dopo 5 anni di utilizzazione di farmaci anti-CGRP (anticorpi monoclonali e gepanti) questa rivoluzione è in pieno svolgimento, come si vede dai dati di pratica clinica. “Un tempo, dopo un anno  dall’inizio della terapia con antiipertensivi, antiepilettici  o vecchi antidepressivi  solo un 20% dei pazienti rimaneva in trattamento” continua il prof. Geppetti, “l’80 % di essi sospendevano le cure perché non ottenevano risultati o lamentavano eccessivi effetti collaterali e iniziavano la ricerca di una soluzione in altri centri cefalee, con altri medici, altri farmaci con risultati scarsi o nulli e una forte frustrazione sia del paziente, che dei medici. Oggi invece c’è stato un cambiamento radicale con la maggior parte dei pazienti  che resta in trattamento con soddisfazione. E questo è avvenuto proprio perché è stato scoperto il meccanismo che genera il dolore e gli altri sintomi dell’emicrania e cioè il CGRP. Per la prima volta nella millenaria storia dell’emicrania, abbiamo farmaci che agendo sullo stesso bersaglio sono capaci sia di bloccare il singolo attacco sia di prevenire la crisi. Se è vero che abbiamo ancora circa un 20% di pazienti resistenti a queste terapie, nuove opzioni sempre più specifiche e personalizzate stanno emergendo come, gli anticorpi anti PACAP, o l’aumento del blocco della via di segnale del CGRP con la combinazione di anticorpi monoclonali e gepanti”.  

1976, la SISC, Società Italiana per lo Studio delle Cefalee, nasce a Firenze

Già nei primi anni 50 il Prof. Federigo Sicuteri, fondatore e primo direttore del Centro Cefalee dell’Arcispedale di Santa Maria Nuova e Stabilimenti Riuniti (l’ospedale dell’Università di Firenze) ed il suo maestro, Prof. Enrico Greppi, pensarono di promuovere in Italia una forte attenzione al mondo delle cefalee, un insieme di malattie, tra cui l’emicrania, all’epoca sostanzialmente incomprese e trattate in maniera decisamente insufficiente. A seguito di questo primo passo, Federigo Sicuteri e un gruppo di colleghi diedero vita, con un congresso fondativo che si tenne a Firenze nel 1976, ad una società scientifica nazionale, dedicata esclusivamente allo studio e alla ricerca delle cefalee: la Società Italiana per lo studio delle Cefalee – SISC. Dopo circa due millenni da quando Aelius Galenus coniò il nome ‘ἡμικρανία, emicrania’, questi ultimi cinquant’anni sono stati testimoni di importanti scoperte e innovazioni a cui la comunità scientifica italiana ha decisamente contribuito: tra queste la comprensione del ruolo dei recettori della serotonina e la identificazione del ruolo chiave del calcitonin gene related peptide (CGRP) nella patogenesi dell’emicrania. Tra i molti altri contributi degli studiosi di cefalee della SISC ricordiamo la creazione della rete nazionale di centri cefalee (attualmente sono 84), il consolidamento della collaborazione tra neurologi, farmacologi e neuroscienziati, il sostegno a progetti europei e internazionali con EHF (European Headhache Federation) e IHS (International Headache Society), gli studi clinici sui triptani  negli anni 90 e 2000, in tempi più recenti quelli sui farmaci anti CGRP e gepanti: Ancora, la SISC ha  elaborato le prime linee guida al mondo sulla terapia farmacologica dell’emicrania, diventate internazionali nel 2020  in quanto accolte dalla International Society of Headache. Infine ha inoltre  creato uno dei database più importanti al mondo per la raccolta di informazioni cliniche sui pazienti cefalalgici: il Registro Italiano delle Cefalee che raccoglie oltre 10 mila casi 

Passo dopo passo 50 anni di progressi nella conoscenza e terapia dell’emicrania 

Situazione iniziale, negli Anni ’70

Conoscenze 

• Teoria vascolare predominante: l’emicrania era vista principalmente come un disturbo vascolare
• Scarsa comprensione dei meccanismi: limitata conoscenza del ruolo dei neurotrasmettitori
• Classificazione rudimentale: mancanza di criteri diagnostici standardizzati

Opzioni Terapeutiche e Tassi di Successo

• Terapie disponibili: principalmente ergotamina, aspirina, paracetamolo
• Percentuali di successo: circa 30-40% dei pazienti otteneva sollievo significativo
• Effetti collaterali: elevati, specialmente con ergotamina
• Prevenzione: limitata a antipertensivi (beta-bloccanti), antiepilettici (topiramato) e antidepressivi triciclici (amitriptilina)

Avanzamenti nei decenni successivi

Anni ’80

• 1988: Introduzione come farmaco sintomatico (per bloccare il singolo attacco) del sumatriptan (primo triptano)
• Rivoluzione terapeutica: primi farmaci specifici per l’emicrania (funzionano solo nel dolore emicranico)
• Tassi di successo: miglioramento al 60-70%

Anni ’90

• 1991: Approvazione FDA del sumatriptan
• Criteri IHS: standardizzazione diagnostica (1988, rivisti 1990s)
• Nuovi triptani: naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan
• Comprensione della serotonina: ruolo centrale dei recettori 5-HT1B/1D

Anni 2000

• Tossina botulinica: approvazione per emicrania cronica (2010)
• Teoria neurovascolare: superamento del modello puramente vascolare
• Prevenzione migliorata, ma con importanti effetti collaterali: topiramato, valproato

Anni 2010-2020

• 2018: Rivoluzione degli anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP o il suo recettore per la profilassi dell’emicrania: eptinezumab, erenumab, fremanezumab, galcanezumab, 
• Gepanti, piccole molecole orali antagonisti del recettore del CGRP per la profilassi o il trattamento acuto: atogepant, rimegepant (Europa, USA), ubrogepant, zavegepant (USA)
• Ditani: lasmiditan (agonista 5-HT1F)

Situazione attuale 

Tassi di Successo Terapeutico

• Trattamento acuto: 80-90% dei pazienti risponde a almeno una terapia
• Prevenzione: 70-80% ottiene riduzione ≥50% degli attacchi
• Emicrania cronica: 60-70% di miglioramento significativo

Farmaci per terapie in fase acuta

• Analgesici e FANS con azione non-specifici: formulazioni ottimizzate
• Triptani: 6 molecole
• Anti-CGRP gepanti: 2 molecole 
• Ditani alternativa per pazienti con controindicazioni vascolari: 1 molecola

Farmaci per terapie preventive

• Anticorpi monoclonali: anti CGRP: 4 molecole
• Piccole molecole orali anti CGRP (gepanti): 2 molecole
• Tossina botulinica per l’emicrania cronica: 1 molecola
• Farmaci tradizionali (beta-bloccanti, antiepilettici, antidepressivi)

Confronto tra anni 70 e oggi

• Successo terapeutico con farmaci: da 20-30% a 70-80%
• Farmaci specifici: da 2 a oltre 15 classi diverse
• Comprensione fisiopatologica: da molto limitata a avanzata (CGRP)
• Personalizzazione della terapia: un tempo nessuna, oggi elevata